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张锋团队研发的新一代RNA单碱基编辑工具问世成果发表于Nature农用工具

发布时间:2020-05-25 12:14:40 来源:金沃机械网

07-12

2019年7月12日,顶尖学术期刊《科学》在线刊登了知名学者张锋(基因修饰技术CRISPR-Cas9的发展和应用的专利获得者)教授团队的一项最新研究:在短短2页论文里,科学家们介绍了基于CRISPR系统开发出的一种新型RNA编辑工具。它能以前所未有的方式,对RNA进行单碱基的编辑。

CRISPR系统自问世以来,彻底改变了人类对基因进行编辑和调控的方式。基于CRISPR系统,利用Cas9或Cas12蛋白,我们能成功对DNA进行编辑。而通过另一种叫做Cas13的蛋白,我们将这一系统的应用范围扩大到了RNA。

这些工具在生物医药领域掀起了巨大的波澜,RNA编辑工具更是人们关注的焦点。这是因为通过靶向RNA,我们可以在致病蛋白诞生之前就将其消弭于无形。而且特定的RNA在体内存在的时间相对较短,相比通过编辑DNA来永久改变基因组,其安全性也有不言而喻的优势。

▲一步简单反应,就能将腺嘌呤转为与鸟嘌呤类似的肌苷

作为CRISPR领域的先驱之一,张锋教授团队在过去开发了不少靶向RNA的工具。其中,基于靶向RNA的CRISPR/Cas13系统,他们曾在2017年带来了一款名为“REPAIR”的系统,它能特异性地将RNA上的腺嘌呤(A)转化为与鸟嘌呤(G)结构类似的肌苷(I)。药明康德内容团队也在先前报道中指出,“在细胞看来,肌苷与鸟嘌呤别无二致,因此就能按鸟嘌呤处理”,改变RNA的序列,从而“修复”最终产生的蛋白质。

从机理上看,REPAIR系统的关键是一种叫做ADAR2的酶,它负责把RNA中的A转化为I。在这个基础之上,张锋教授团队通过酶进化的方法,使ADAR2酶具有了全新的功能——它能够将胞嘧啶(C)转化为尿嘧啶(U)。与此同时,它原先将A转化为I的功能依旧得到了保留。随后,研究人员们进一步对其进行了优化,减少其脱靶效应。

▲这套新型RNA编辑系统的机理

《科学》论文的摘要指出,这一改变将“能够靶向的RNA致病突变翻了个番!” 科学家们也给这个升级换代后的系统起了个全新的名字:“用于C向U特异变化的RNA编辑系统”,缩写为RESCUE(RNA Editing for Specific C to U Exchange)。

“为了治疗导致疾病的多种不同遗传变异,我们需要一系列精准技术以供选择,”张锋教授说道:“通过开发这种全新的酶,并将其与CRISPR系统的可编程性与精准性进行整合,我们能填补工具箱中的一个巨大空缺。”

为了测试RESCUE的潜力,研究团队进一步在人类细胞中对多个关键RNA进行了编辑。其中第一个RNA编码的是β-catenin蛋白,它对细胞的生长起到了关键作用。研究人员们表明,通过对RNA的精准编辑,他们能直接激活β-catenin蛋白,促进细胞生长。

▲这套系统成功激活了β-catenin蛋白

研究人员们指出,如果使用的是传统的DNA编辑手段,β-catenin蛋白就会被永久激活,导致细胞不受控的生长,甚至是癌症。但利用RESCUE系统编辑RNA,只会促进短期的细胞生长。它可以被用来促进伤口愈合,而不会引起不可控的副作用。

张锋教授团队同样用RESCUE系统对编码APOE4的RNA进行了编辑。APOE4与阿尔茨海默病有关,是疾病的风险因子。有趣的是,另一种和它很接近的蛋白APOE2却相对比较无害,而两者仅有非常微小的区别。通过RESCUE系统,他们成功地将APOE4 RNA分子中的2个字母从C变成了U,将风险因子转变成了无害蛋白!

基于这些发现,研究人员们在论文最后指出,这套新型系统能拓展RNA的编辑工具库,带来全新的应用。而为了加速这一技术在临床上的应用,张锋教授课题组决定将该工具向学术界进行分享。任何从事基础研究的科学家,都可以免费使用。

关于张锋

张锋,男,1982年出生于河北石家庄,斯坦福大学化学及生物工程博士,是当今最为人所关注的华人生物学家之一。他最著名的工作是基因修饰技术CRISPR-Cas9的发展和应用,率先获得了美国专利,并被视为诺贝尔奖的热门人选之一。2016年9月21日,入选引文桂冠奖化学领域的获奖名单 。2017年晋升为美国麻省理工学院理学院终身教授。2017年8月15日,张锋获阿尔伯尼生物医学奖,成为历史上第二名获得此奖项的华人学者。

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